《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》政策解讀

新聞來(lái)源：健康界

一、《公告》制定的背景和目的是什么？

2019年修訂的《藥品管理法》確立了藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）制度的法律地位。在持有人制度下，藥品委托生產(chǎn)逐漸成為常態(tài)，對(duì)于促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展、優(yōu)化資源配置發(fā)揮了積極作用。為了強(qiáng)化委托生產(chǎn)監(jiān)督管理，落實(shí)持有人委托生產(chǎn)主體責(zé)任，2023年10月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)132號(hào)公告）。

為進(jìn)一步加強(qiáng)上市藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管，督促委托生產(chǎn)的持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)共同履行保障藥品質(zhì)量的義務(wù)，不斷提升藥品質(zhì)量保障水平，國(guó)家藥監(jiān)局組織制定了《關(guān)于加強(qiáng)藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》），進(jìn)一步細(xì)化藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理要求和監(jiān)督管理要求，督促持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格落實(shí)主體責(zé)任，明確政策支持導(dǎo)向，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

《公告》支持創(chuàng)新藥、臨床急需藥品等品種開(kāi)展委托生產(chǎn)，鼓勵(lì)參與研發(fā)并實(shí)現(xiàn)品種上市、具備相應(yīng)生產(chǎn)能力、高水平、專(zhuān)業(yè)化的合同研發(fā)生產(chǎn)型受托生產(chǎn)企業(yè)（CDMO）發(fā)展，支持其接受委托生產(chǎn)，支持同一集團(tuán)內(nèi)執(zhí)行統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)藥品，并在《公告》相關(guān)條款中明確了具體的支持政策。通過(guò)這些措施，引導(dǎo)質(zhì)量管理水平高的持有人和專(zhuān)業(yè)化的CDMO企業(yè)開(kāi)展委托生產(chǎn)，進(jìn)一步保障藥品質(zhì)量安全，促進(jìn)創(chuàng)新產(chǎn)品上市，滿足公眾用藥需求。

二、《公告》的主要內(nèi)容是什么？

《公告》主要包括強(qiáng)化受托生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任、加強(qiáng)受托生產(chǎn)監(jiān)督管理和其他事項(xiàng)三個(gè)部分的內(nèi)容，并以附件形式對(duì)《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》申請(qǐng)資料、出具要求和出具模板予以明確。

一是強(qiáng)化受托生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任�！豆�告》明確了受托生產(chǎn)企業(yè)的總體要求及應(yīng)當(dāng)具備的條件，強(qiáng)調(diào)受托生產(chǎn)企業(yè)接受委托前應(yīng)當(dāng)對(duì)持有人及受托生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)一步細(xì)化了受托生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)轉(zhuǎn)移、風(fēng)險(xiǎn)防控、質(zhì)量管理體系銜接、質(zhì)量信息溝通、共線生產(chǎn)管理、變更管理、留樣和穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品放行等方面的要求。

二是加強(qiáng)受托生產(chǎn)監(jiān)督管理�！豆�告》明確了委托和受托藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)辦理程序及委托生產(chǎn)許可時(shí)限管理要求，進(jìn)一步細(xì)化了無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品委托生產(chǎn)、長(zhǎng)期停產(chǎn)品種恢復(fù)生產(chǎn)等管理要求，要求省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)強(qiáng)化藥品委托雙方企業(yè)關(guān)鍵人員履職能力的考核評(píng)估、依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)化檢查和抽檢、做好跨省監(jiān)管協(xié)作和違法行為查處等工作。

三是其他事項(xiàng)。明確《公告》發(fā)布后的執(zhí)行和整改要求；明確支持鼓勵(lì)創(chuàng)新藥、臨床急需藥品等委托生產(chǎn)，鼓勵(lì)委托雙方采用生產(chǎn)質(zhì)量信息化管理系統(tǒng)，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)深度轉(zhuǎn)型升級(jí)，鼓勵(lì)發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力。

三、《公告》中對(duì)于委托生產(chǎn)藥品的留樣和穩(wěn)定性考察的要求是什么？

為加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量管理，確保能夠滿足藥品質(zhì)量追溯和調(diào)查要求，結(jié)合監(jiān)管實(shí)踐和業(yè)界意見(jiàn)建議，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則，《公告》規(guī)定持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)留樣和穩(wěn)定性考察工作，經(jīng)持有人評(píng)估認(rèn)為有必要的，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵物料開(kāi)展留樣或者對(duì)相關(guān)制劑產(chǎn)品開(kāi)展留樣及持續(xù)穩(wěn)定性考察，確保滿足藥品質(zhì)量追溯和調(diào)查要求。對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)重大偏差的相關(guān)批次產(chǎn)品、重大變更獲批實(shí)施后生產(chǎn)的最初三批次產(chǎn)品，委托雙方均應(yīng)當(dāng)對(duì)相關(guān)制劑產(chǎn)品開(kāi)展留樣及持續(xù)穩(wěn)定性考察。在同一集團(tuán)內(nèi)執(zhí)行統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)藥品的，或者受托生產(chǎn)企業(yè)采用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗(yàn)全過(guò)程數(shù)據(jù)，并能與持有人進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換的，可由持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)一方進(jìn)行留樣及持續(xù)穩(wěn)定性考察。

上述規(guī)定中"重大變更"是指根據(jù)法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更情形。

持有人的留樣和穩(wěn)定性考察工作，可自行開(kāi)展或者委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)或者檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)等具有資質(zhì)的第三方機(jī)構(gòu)開(kāi)展，原則上不得委托生產(chǎn)該藥品的受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展。如涉及個(gè)別檢驗(yàn)項(xiàng)目使用成本高昂、使用頻次較少的專(zhuān)業(yè)設(shè)備，持有人可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展穩(wěn)定性考察。此外，對(duì)于半衰期較短的放射性藥品，委托雙方應(yīng)當(dāng)根據(jù)委托協(xié)議規(guī)定，嚴(yán)格按照藥品GMP要求開(kāi)展留樣和穩(wěn)定性考察工作，由受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展留樣和穩(wěn)定性考察工作的，持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督和審核。

四、《公告》中對(duì)于受托生產(chǎn)企業(yè)接受多個(gè)持有人委托的要求是什么？

為了引導(dǎo)受托生產(chǎn)企業(yè)合理確定受托生產(chǎn)品種數(shù)量，強(qiáng)化共線生產(chǎn)管理，確�？勺匪�，《公告》強(qiáng)調(diào)，受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合生產(chǎn)線設(shè)計(jì)的產(chǎn)能、共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、清潔驗(yàn)證、生產(chǎn)管理、物料和成品管理等情況，合理確定接受委托生產(chǎn)的品種數(shù)量和生產(chǎn)計(jì)劃，確保產(chǎn)能始終處于合理范圍內(nèi)。

關(guān)于共線生產(chǎn)管理，《公告》要求受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》等規(guī)定強(qiáng)化共線風(fēng)險(xiǎn)管理。在新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、新增非商業(yè)化品種、處方及生產(chǎn)工藝變更、設(shè)備設(shè)施變更或者發(fā)生其他重大變更等共線生產(chǎn)條件發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)開(kāi)展共線評(píng)估。同時(shí)受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將共線評(píng)估和采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施通報(bào)所有共線生產(chǎn)品種的持有人。

關(guān)于物料管理，《公告》要求受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)物料管理，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品和制劑產(chǎn)品的管理應(yīng)當(dāng)相互獨(dú)立，相應(yīng)記錄也應(yīng)當(dāng)獨(dú)立保存，避免混淆，確�？勺匪�；應(yīng)當(dāng)對(duì)制劑產(chǎn)品分別制定相應(yīng)的工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法等，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)相互獨(dú)立、嚴(yán)格區(qū)分。

五、《公告》對(duì)于委托生產(chǎn)許可程序做了哪些細(xì)化？

《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2020年第47號(hào)）明確了藥品委托生產(chǎn)和受托生產(chǎn)的許可辦理要求和申請(qǐng)材料，132號(hào)公告對(duì)藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)或變更的申請(qǐng)材料、申請(qǐng)時(shí)間、許可證標(biāo)注等要求進(jìn)一步進(jìn)行了細(xì)化。

為進(jìn)一步明確藥品委托生產(chǎn)許可有關(guān)事項(xiàng)的辦理程序，確保各省程序規(guī)范統(tǒng)一，《公告》明確了省內(nèi)開(kāi)展委托生產(chǎn)無(wú)需辦理《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》，可同步辦理委托（B類(lèi)）和受托（C類(lèi)）藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)。對(duì)于跨省委托生產(chǎn)的，明確了"先B后C"的總體辦理原則，即受托生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》后，先由持有人所在地省局辦理B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)，之后受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省局再根據(jù)持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)審批情況，將委托生產(chǎn)的詳細(xì)信息登載到受托生產(chǎn)企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》副本中。對(duì)于尚未持有相應(yīng)生產(chǎn)范圍《藥品生產(chǎn)許可證》的情形，《公告》明確應(yīng)當(dāng)先按照《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2020年第47號(hào)）規(guī)定辦理C類(lèi)藥品生產(chǎn)許可，同步辦理《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》，之后再按照"先B后C"順序辦理，具體流程參見(jiàn)下圖：

此外，《公告》明確了委托生產(chǎn)相關(guān)許可事項(xiàng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條有關(guān)變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的規(guī)定辦理，不單獨(dú)設(shè)置有效期。委托雙方《藥品生產(chǎn)許可證》到期重新發(fā)證時(shí)，受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)可無(wú)需再次出具《藥品受托生產(chǎn)意見(jiàn)書(shū)》，持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)可根據(jù)監(jiān)管情況決定生產(chǎn)范圍的延續(xù)。

六、《公告》對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品委托生產(chǎn)管理要求是什么？

為確保無(wú)菌藥品、中藥注射劑、多組分生化藥等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品委托生產(chǎn)質(zhì)量安全，提升企業(yè)質(zhì)量管理能力，《公告》規(guī)定擬委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的，原則上持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)至少一方應(yīng)當(dāng)具有三年以上同劑型無(wú)菌藥品商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)規(guī)定擬受托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人均應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，且其中至少三年為無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；擬受托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有同類(lèi)型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

結(jié)合業(yè)界意見(jiàn)建議，同時(shí)為推動(dòng)政策支持導(dǎo)向落地實(shí)施，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則，《公告》規(guī)定，對(duì)于部分無(wú)菌藥品或者企業(yè)，持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)具有三年以上同劑型無(wú)菌藥品研發(fā)或者生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的可以開(kāi)展無(wú)菌藥品委托生產(chǎn)，具體情形包括：

（一）屬于創(chuàng)新藥、改良型新藥、國(guó)家短缺藥品、國(guó)家臨床必需易短缺藥品、臨床急需藥品、應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需藥品、治療罕見(jiàn)病的藥品，以及已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的情形；

（二）在同一集團(tuán)內(nèi)執(zhí)行統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)的無(wú)菌藥品；

（三）采用信息化手段如實(shí)記錄物料管理、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行全過(guò)程所有數(shù)據(jù)，并能與持有人進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換的受托生產(chǎn)企業(yè)；

（四）主要參與擬受托無(wú)菌藥品研發(fā)、臨床試驗(yàn)藥品生產(chǎn)的受托生產(chǎn)企業(yè)。